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Diabete: aumentato rischio di infarto miocardico e di morte per cause cardiovascolari con il Rosiglitazone

Steven E Nissen e Kathy Wolski della Cleveland Clinic hanno compiuto una meta-analisi di 42 studi clinici, in cui i pazienti affetti da diabete di tipo 2 erano stati trattati con Avandia ( Rosiglitazone ).

I dati dell’analisi hanno evidenziato che, rispetto al placebo o ad altri regimi antidiabetici, il trattamento con Rosiglitazone era associato ad un significativo aumento del rischio di infarto miocardico e ad un aumentato rischio di morte per cause cardiovascolari, la cui significatività era borderline.

L’aumentato rischio associato all’impiego del Rosiglitazone non era una funzione degli effetti protettivi dei farmaci di confronto.

L’analisi dei due Ricercatori presenta, tuttavia, alcuni limiti: accessibilità ridotta ai dati dei singoli studi clinici e, numero relativamente piccolo di eventi.

Nonostante questo, gli Autori ritengono che i risultati siano preoccupanti a causa dell’alta incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete.
Poiché l’impiego del Rosiglitazone è diffuso, l’impatto sulla salute pubblica di un aumento del rischio cardiovascolare potrebbe essere significativo, qualora i dati fossero confermati.

Sebbene i Ricercatori non abbiano avuto accesso ai dati sorgente in modo da costruire un endpoint composito ( infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari ), l’aumento dell’odds ratio per entrambi questi endpoint ha indicato che gli eventi avversi osservati con il Rosiglitazone erano con buona probabilità non dovuti solamente al caso.

La meta-analisi ha riguardato un gruppo di studi clinici che erano di relativamente breve durata ( 24-52 settimane ). L’odds ratio per questi studi clinici di più breve durata era simile ai risultati generali della meta-analisi.
Pertanto, nei pazienti predisposti, la terapia con Rosiglitazone può provocare infarto miocardico o morte per cause cardiovascolari dopo esposizione per un relativamente breve periodo.

Al contrario, le terapie di lungo termine che migliorano gli outcome ( esiti ) cardiovascolari, come le statine ed i farmaci antipertensivi, spesso richiedono diversi anni per produrre benefici.

Le stime degli odds ratio per l’infarto miocardico e la morte per cause cardiovascolari appare elevata per il Rosiglitazone, rispetto al placebo o ad altre terapie antidiabetiche comunemente prescritte.

Il meccanismo per l’apparente aumento di infarto miocardico e di morte per cause cardiovascolari, associato al Rosiglitazone, rimane non ben definito.
Una possibile spiegazione potrebbe essere l’effetto avverso del Rosiglitazone sui lipidi plasmatici.

La scheda tecnica, approvata dall’FDA ( Food and Drug Administration ) riporta un aumento medio del colesterolo LDL del 18,6% tra i pazienti trattati per 26 settimane con un dosaggio giornaliero di 8 mg, rispetto al placebo.
E’ oramai accertato che gli elevati livelli di colesterolo LDL sono associati ad un aumento degli outcome cardiovascolari avversi. Pertanto la dimensione dell’incremento del colesterolo LDL osservata nel gruppo Rosiglitazone può aver contribuito agli outcome cardiovascolari avversi, anche se la rapidità con cui gli eventi avversi si sono manifestati, non è spiegabile con un effetto prodotto solamente dalla modificazione dei livelli dei lipidi.

Diverse altre proprietà del Rosiglitazone possono contribuire all’insorgenza di eventi avversi cardiovascolari.

E’ noto che il Rosiglitazone e gli altri tiazolidinedioni ( detti anche glitazoni ) precipitino l’insufficienza cardiaca congestizia nei pazienti predisposti.
L’overload di volume, come conseguenza dell’insufficienza cardiaca congestizia, aumenta lo stress sulla parete ventricolare sinistra, con richiesta di ossigeno da parte del miocardio.
Nei pazienti sensibili, l’aumento della richiesta di ossigeno a livello miocardico potrebbe, in teoria provocare eventi ischemici.

La somministrazione dei glitazoni, tra cui il Rosiglitazone, produce, anche, una modesta riduzione dei livelli di emoglobina. Nei pazienti predisposti un ridotto livello di emoglobina può comportare un aumentato stress fisiologico ed essere causa di un’ischemia miocardica.
Uno studio del Rosiglitazone, condotto in un modello murino, ha mostrato un’aumentata incidenza di mortalità negli animali dopo induzione sperimentale di infarto miocardico.

Il Rosiglitazone non è il primo agonista PPAR associato ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari.
Il Muraglitazar ( Pargluva ), un farmaco sperimentale a doppia azione, agonista PPAR-alfa e PPAR-gamma, ha prodotto un aumento degli eventi cardiovascolari avversi, tra cui infarto miocardico, nel corso di studi clinici di fase II e III.
Dopo la pubblicazione di un’analisi di outcome cardiovascolare, il Muraglitazar non è stato approvato dall’FDA, ed il suo sviluppo clinico è stato abbandonato. Anche altri agonisti PPAR sono stati sospesi dopo il presentarsi di tossicità.

Gli agonisti PPAR, come il Rosiglitazone, presentano effetti biologici molto complessi, con l’attivazione o la soppressione di diversi geni.
Le modalità di attivazione o di soppressione genica differiscono in modo sostanziale tra i vari agonisti PPAR anche, all’interno di composti strettamente correlati.
Gli effetti biologici delle proteine target per la maggior parte dei geni coinvolti dagli agonisti PPAR, sono ampiamente sconosciuti.
Durante lo sviluppo di altri PPAR, alcuni farmaci hanno provocato tumori, ed altri rabdomiolisi o nefrotossicità.
Il Troglitazone ( Rezulin ) è stato ritirato dal mercato per il presentarsi di rara tossicità epatica, talora fatale.

Il Pioglitazone ( Actos ) è un farmaco che appartiene alla classe dei tiazolidinedioni, come il Rosiglitazone, e trova anch’esso impiego nel trattamento del diabete mellito di tipo II.
Tuttavia, a differenza del Rosiglitazone, il Pioglitazone è stato valutato per il suo rischio cardiovascolare.

Lo studio PROACTIVE, che aveva come endpoint primario composito gli eventi coronarici e gli eventi vascolari periferici, ha mostrato un trend di beneficio per il Pioglitazone ( hazard ratio, HR=0,90; P=0,095 ).
L’endpoint secondario, che consisteva nell’infarto miocardico, ictus e morte per ogni causa ha mostrato un significativo effetto, che ha favorito il Pioglitazone ( hazard ratio, HR=0,84; P=0,027 ).
Il Pioglitazone appare avere un più effetto favorevole sui lipidi, particolarmente i trigliceridi, rispetto al Rosiglitazone.

Queste scoperte pongono la questione riguardo all’appropriatezza delle attuali procedure regolatorie per lo sviluppo dei farmaci per il trattamento del diabete.
Per l’approvazione dei farmaci antidiabetici, l’FDA considera necessari la dimostrazione di una riduzione sostenuta della glicemia ed un accettabile profilo di sicurezza.
Tuttavia, l’obiettivo ultimo della terapia antidiabetica è la riduzione delle complicanze del diabete e, non il miglioramento delle misure di laboratorio correlate al controllo glicemico.
Sebbene l’abbassamento della glicemia abbia dimostrato di ridurre le complicanze del diabete, l’effetto sulle complicanze macrovascolari è risultato non prevedibile.

Secondo Nissen, dopo il fallimento del Muraglitazar e l’apparente aumento degli eventi avversi cardiovascolari con il Rosiglitazone, l’impiego delle misurazioni dei livelli glicemici come endpoint surrogato durante la procedura regolatoria, dovrebbe essere riesaminato. ( Xagena2007 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2007

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